新冠疫苗的发展前景 —— 鼻腔喷雾疫苗

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2020年11月20日,医药巨头辉瑞公司同德国 BioNTech SE 公司向美国食品药物管理局递交了新冠肺炎疫苗紧急使用授权的申请。疫苗除了有效性与安全性之外,储藏和运输条件也同样受到关注。那么我们来一起看一下新冠疫苗目前的情况。

辉瑞公司和摩德纳公司相继公布了各自疫苗的临床试验数据。辉瑞同德国BioNTech SE 公司合作的新冠疫苗有效率可达95%,在43,000名临床参与者中具有良好的耐受性;摩德纳公司的新冠疫苗有效率可达94.5%,中期数据表明疫苗的耐受性良好。

那么新冠疫苗的运输和存储会成为疫苗面世所面临的问题吗?辉瑞公司表示他们拥 有可以将疫苗最多保存 6 个月的分发中心,并且专门为疫苗设计了温控运输设备。这一设备可以长达15天的将温度保持在推荐的-70°C±10°C之间。每辆运输设备都配有一个带GPS的热感应器来跟踪每次疫苗运送的位置和温度。解冻后的疫苗小瓶可在冷藏条件下(2-8°C)最多保存5天。

摩德纳公司现在预计其新冠肺炎疫苗可在2°至8°C(36°至46°F)的标准冰箱温度下稳定地保持30天,高于此前估计的7天。而在-20°C(-4°F)的标准冷冻库温度下可运输和长期存放6个月。

那么有没有一种疫苗可以常温储存和运输呢?我们在2020年12月的《自然》杂志系列 Nature Biopharma Dealmakers 上关注到一种运用表层技术通过鼻腔给药的SARS-CoV-2喷雾型疫苗。一家纳斯达克上市公司——Avalon GloboCare Corp.(股票代码:AVCO)即将启动这种可常温使用的疫苗的临床试验。与此同时,AVCO这家国际领先的生物科技公司也在研究新型技术,治疗新冠肺炎引发的细胞因子风暴等病症。发表于Nature Biopharma Dealmakers的原文可查阅链接: https://www.nature.com/articles/d43747-020-01139-4

以下是文章详情

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AVCO即将启动针对COVID-19的临床试验:鼻腔喷雾疫苗和“细胞因子风暴”血液过滤系统

Avalon GloboCare是一家业内领先的生物科技公司,专注于细胞技术和细胞治疗。Avalon GloboCare即将启动新型血液过滤系统和SARS-CoV-2疫苗的临床试验。Avalon GloboCare研发的新型血液过滤系统可用以减轻COVID-19患者的细胞因子风暴症状,而SARS-CoV-2疫苗采用喷雾形式,可通过鼻腔粘膜接种。

Avalon GloboCare是一家美国的纳斯达克上市公司,股票代码:AVCO。AVCO正致力于与关键科技合作伙伴们一同研发具有创新性的细胞疗法。这些合作伙伴包括麻省理工学院 (MIT),奥地利自然资源与生命科学大学 (BOKU),纽约的威尔·康奈尔医学院和拥有中国一流的血液学和骨髓移植项目的陆道培医疗集团。

“从COVID-19大流行开始,我们便专注于研发疫苗和治疗方案,以应对当下的迫切需要。” AVCO的首席执行官詹建强博士(David Jin, M.D, Ph.D.)表示。

AVCO计划于2021年初在美国开展AVA-Trap血液过滤系统的首次人体临床试验。这项试验旨在减轻其中一种最严重的COVID-19病症——可导致多个器官衰竭甚至导致死亡的促炎性细胞因子的激增症状(细胞因子风暴综合征)。

AVA-Trap结合了AVCO的两项核心创新性技术:QTY代码技术和表层技术(如图1和图2)。AVA-Trap技术利用Fc融合蛋白细胞因子受体和抗体样诱饵,结合免疫系统在细胞因子风暴期间释放的细胞因子。“这些蛋白质就像分子海绵一样,吸收过量的细胞因子。”詹博士表示。

体外过滤系统也是一些其他疾病的潜在治疗方法。这些疾病包括癌症患者在经历CAR T细胞治疗时引发的细胞因子风暴,和其他需要从体内快速清除细胞因子的疾病(包括急性移植物抗宿主病(aGVHD))。

患者通过与AVA-Trap设备相连接,使得他们的血液通过过滤系统(附着在细胞因子受体诱饵上的表层基质)进行循环,系统中的诱饵蛋白因此捕获循环中的细胞因子。均匀的表层基质可实现与QTY代码生成的细胞因子受体诱饵的最佳结合,从而实现免疫系统生成的肽的最大结合和去除。

尽管存在非特异性血液过滤系统,AVA-Trap系统可独特地捕获并清除从体内选择的特定分子。 这一创新设备还可以用作诊断工具,从患者中分离出细胞因子或其他分子。 “我们可以监测流入和流出的细胞因子浓度,滴定细胞因子的状态,并为患者优化结果。” 詹博士表示,“这一系统的关键是结合了我们两项先进的技术,同时运用了表层技术和QTY代码技术。”

鼻腔粘膜COVID-19疫苗 

AVCO还把表层技术运用于可通过鼻腔给药的SARS-CoV-2喷雾型疫苗,计划于2021年初开展首次人体临床试验。

“这种冠状病毒主要通过飞沫和气溶胶传播。口咽处作为病毒进入人体的第一道防线,鼻腔喷雾疫苗有望对其提供重要的免疫保护。“

通过诱导,表层蛋白可以自组成模仿病原病毒的球形有序颗粒。这些颗粒本身不具有传染性,因为模拟病毒不包含病原性病毒成分。疫苗本质上是类似于SARS-CoV-2病毒表面结构的人工病毒包膜。SARS-CoV-2特异性蛋白抗原位于冠状病毒的最上层,是促进病毒进入人体细胞的冠状病毒的主要表面蛋白。 

“基于表层蛋白技术的疫苗有望降低感染SARS-CoV-2的严重性,从而预防严重的COVID-19症状(包括严重的呼吸道炎症和器官损伤),同时建立抵抗病毒的免疫力。”詹博士说。

科学界开发SARS-CoV-2疫苗的速度是空前的,一些注射型疫苗的正在进行3期临床试验。但一个主要的问题是免疫能维持多长时间,詹博士指出。

“我们的疫苗可以补充任何正在临床试验中注射型疫苗,因为它可以在病毒入口处提供第一防线的免疫保护。“詹博士补充:”我们非常兴奋研发出了鼻腔疫苗。如果说注射型疫苗仅能产生有限持久的免疫力,并且需要再注射,那么即使再注射也很难实现足够持久的免疫力。如果我们的鼻腔喷雾疫苗被证实有效,它可以在口腔粘膜处建立免疫,这将是一个巨大的优势,而且非常方便。”

喷雾疫苗具有方便制造和运输的双重优点。此外,喷雾型疫苗对公共卫生也有好处。例如在农村社区和欠发达国家,喷雾型疫苗比传统型注射疫苗更易于注射和管理,能够促进疫苗更广泛的分布。

表层疫苗技术还能与不同类型疫苗的病毒抗原结合。由于流感和SARS-CoV-2在秋季和冬季可能会“流行”,AVCO还计划将表层基质与SARS-CoV-2病毒和流感病毒的抗原标记相结合,作用在同一剂喷雾疫苗上。如果该方案证明有效,AVCO的喷雾型疫苗将提供针对这两种病毒的免疫保护。如果流感株发生季节性突变,分离出新的病毒株,表层技术也能够迅速适应并调整病毒抗原肽。

这项合作的目标是利用表层技术将疫苗扩展到其他针对呼吸道感染的项目,包括呼吸道合胞病毒(RSV)。AVCO也在探索表层技术的其他实际应用,包括靶向药物输送,诊断设备和治疗应用。

同种异体间充质细胞疗法

AVCO将于2020年第4季度和2021年第1季度在美国和中国进行CB-MSC-1的临床试验。CB-MSC-1是一种创新的同种异体间充质基质细胞(MSC)治疗候选药物,来源于人脐带血。MSC具有独特的抗炎和免疫调节活性,能够抑制T细胞增殖,细胞因子分泌并调节基于抗体和基于细胞的免疫反应的平衡。这些细胞还可以抑制B细胞抗体和天然杀伤细胞的细胞因子的异常释放。

AVCO已完成CB-MSC-1的临床前研究和标准化开发,并将开展与严重呼吸道感染相关的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的临床试验,包括COVID-19患者,以及在骨髓移植后出现急性移植物抗宿主病(aGVHD)的患者。

AVCO还计划对患有多系统炎症综合症的患者进行试验,该综合症是一种严重的并发症,被认为与COVID-19儿童患者相关。基于AVCO在细胞疗法和干细胞衍生的外泌体(ACTEX)技术方面的科学和临床专业知识,AVCO还计划进行ACTEX-M的临床试验。ACTEX-M是源自CB-MSC-1的临床级外泌体,可作为aGVHD的局部治疗的候选药物。

“如果我们的临床试验取得成功,那么AVA-Trap和CB-MSC-1均可对COVID-19患者产生影响——AVA-Trap可用于治疗细胞因子风暴的患者;CB-MSC-1 可用于治疗急性呼吸窘迫症的患者,”AVCO首席执行官詹博士说道。

这些研究是AVCO与美国纽约的威尔·康奈尔医学院和中国河北省的陆道培医疗集团合作进行的。AVCO主要的急性移植物抗宿主病临床基地位于陆道培医疗集团,是世界上最大的骨髓移植中心之一。“急性移植物抗宿主病是移植过程的并发症,通常会影响肝脏,皮肤和肠道。目前,对于急性移植物抗宿主病尚无良好的治疗方法。虽然类固醇和免疫抑制治疗剂可被用于器官移植,但它们具有许多副作用和高毒性。这就是为什么我们计划将源自脐带血的同种异体间充质干细胞,用于这些患者的原因。”詹博士解释道。

第三代CAR T细胞疗法

AVCO的临床项目还包括AVA-001,第三代CAR T细胞疗法。该疗法包括4-1BB(或CD28)共刺激信号通路,相比于上一代CAR T细胞疗法,第三代CAR T可以更加有效地杀死癌细胞。

在2020年第一季度,AVCO在中国成功完成了AVA-001的1期首次人体临床试验,用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R / R B-ALL)患者。在接受AVA-001 嵌合抗原受体T细胞疗法治疗一个月后,90%的复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者实现了完全缓解,并且成功地进行了异基因骨髓移植。

伴随这项试验临床研究的辅助实验室测试结果显示:CAR T细胞的持久性增强并有抑制CAR T细胞的衰竭的迹象。同时,患者体内保留了高质量的CAR T细胞,并保持低水平的毒性。

AVCO目前正在推进AVA-001的下一阶段临床,通过招募复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者以扩大其AVA-001临床试验。这种将嵌合抗原受体T细胞疗法桥接到骨髓移植的临床范例将为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他血液系统恶性肿瘤患者提供具有治愈潜力的新治疗前景。

“目前,CAR T细胞疗法可用于治疗血液系统恶性肿瘤,包括白血病和淋巴瘤。”詹博士说:“难治性和复发性患者已经用尽了大多数的治疗选择。随着下一代CAR T细胞疗法的发展,我们有了降低患者的疾病负担,然后进行有望治愈的移植手术的机会。根据迄今为止的数据,我们的第三代CAR T细胞疗法相对安全有效,这给了我们极大的信心推进CAR T细胞疗法的研发,将该细胞疗法带给患者。”